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受刘备三顾茅庐的知遇之恩，诸葛亮最终决定出山，帮助刘备建功立业。而刘备与诸葛亮之间的“情好日密”也引起了身为刘备左膀右臂的关羽、张飞二人的不满。最终刘备用了一句话堵住了这传说中是桃园结义的两位义弟的嘴“孤之有孔明，犹鱼之有水也。愿勿复言”
208年1月，司徒赵温征辟曹操之子曹丕为官。被曹操上表弹劾“选举不实”赵温被罢官。
1月，曹操返回鄴城，开凿玄武池，训练水师。
春天，黄祖部将甘宁投奔孙权。甘宁本来率僮客800人投奔的是刘表。后见刘表并非明主，便欲往投江东。却在经过江夏郡夏口时被黄祖阻住道路，不得已留在黄祖帐下长达三年。
有一次，孙权来征讨黄祖，黄祖败走，孙权部下凌操率兵在后急追不舍，被甘宁射杀。黄祖得脱此大难后，对甘宁却始终不加重用。黄祖的部下苏飞曾数次甘宁，黄祖始终不听。最后，苏飞只能向黄祖甘宁担任邾县县长。甘宁也就此得以脱身入吴。由周瑜、吕蒙等人引见，拜见孙权。
一见到孙权，甘宁便建议孙权出兵讨伐黄祖，占领江夏郡。之后再进取荆州及巴蜀之地。张昭认为现在应当治理内政，不宜出兵。被甘宁驳斥“国家以萧何之重任托付于您，君却只知自守，这对得起国家吗”孙权听后，当即给甘宁倒了一杯酒“征伐黄祖之事，就如此酒，我决定将此事全权交你负责了。你不用管张长史如何去说”
孙权发大兵西征黄祖。黄祖以两艘蒙冲大船挟守沔口要隘，以拼闾大绁系石为矴，上有千人，以弩交射，飞矢雨下，使吴军不得进前。最后是董袭、凌统二人各率敢死队百人，每人都身被重铠，执刀乘船，突入蒙冲战舰之中。董袭亲自砍断两条缆索，蒙冲战舰少了固定，被水流冲走，吴兵这才得以进军。
黄祖命陈就率水军前来接战，被吴军前锋吕蒙当场枭首。吴军将士乘胜水陆并进，攻下江夏城，俘虏男女数万人，并屠其城。黄祖脱身逃走，被冯则追上斩首。
此战之前，孙权已预先做了两个函柜，要装黄祖、苏飞二人的首级去其父孙坚墓前祭奠。黄祖没有问题，但苏飞是甘宁的恩人，甘宁不能不救。一次，孙权置酒犒劳诸将的宴会上，甘宁突然下席叩头，血涕交流，为苏飞向孙权求情。孙权也为动容“我可以赦免苏飞。但苏飞若是就此逃亡，你愿受罚吗”甘宁道“苏飞必不会逃亡。若是如此，甘宁愿意将自己的头代入此函中”孙权这才答应。凌统因其父凌**于甘宁之手，常欲杀甘宁以报父仇，最后孙权不得不出面为二人解劝。
6月，汉献帝刘协下诏废除三公官职，重新设置刘邦开国之初的丞相、御史大夫官职。9日，司空曹操被任命为丞相。曹操又任命崔琰为丞相西曹掾、毛玠为丞相东曹掾、司马朗为主簿、司马懿为文学掾、卢毓为法曹议令史。崔琰、毛玠二人负责选官之事，所举荐的皆为清正之士，拔敦实，斥华伪，进冲逊，抑阿党。天下之士莫不以廉节自励，虽贵宠之臣，舆服不敢过度。长吏还者，垢面羸衣，独乘柴车，军吏入府，朝服徒行。吏洁于上，俗移于下。曹操知道后不禁感叹“用人如此，使天下人自治，吾复何为哉”
今年30岁的司马懿也是个天下奇才、未来诸葛亮的最大对手，且还是晋王朝的实际典籍者。崔琰曾对司马懿的长兄司马朗评价道“你那个二弟聪亮明允，刚断英特，你远远不及他啊”7年前，当时还是司空的曹操就曾征辟过司马懿为官，结果23岁的司马懿假装风痹，不能起居，躲过了那次征召。这次曹操发了狠话“若再不来，就把你收禁”司马懿这才惧而就职。
6月，曹操命张辽屯驻颍川郡长社县、于禁屯驻颍阴县、乐进屯驻颍川郡治阳翟县。这三人都是曹操手下的名将，遇事经常任气不协。曹操便又命赵俨并参三军，每事训谕，三将这才遂相亲睦。有一次，张辽军中有士兵欲谋反，趁夜点火，造成整军惊扰。张辽临危不乱“这绝不可能是全军尽反，必有首谋者，欲惊动军心罢了。现在我下令：军中凡是不反者，全都给我安坐”很快，首谋者便被查出，被张辽下令斩首。
曾结为异姓兄弟的马腾、韩遂二人最近矛盾频发，几为仇敌。曹操得知后，为确保后方安定，便命司隶校尉钟繇、凉州刺史韦端二人前去调解，命马腾入屯右扶风槐里县。之后又让张既前去劝说马腾解散部曲，自己单身入朝。马腾一开始答应，但很快又返回了。张既为防夜长梦多，他当机立断，下令沿途诸县为马腾准备行装，二千石官员出外郊迎，将马腾逼得东行。马腾入朝后，被任命为卫尉。其子马超为偏将军，代父统兵，马腾的家属全部迁往鄴城。
7月，曹操亲征荆州刘表。
8月24日，光禄勋郗虑升任御史大夫。29日，太中大夫孔融被弃市。
孔融名门之后，又自恃才望，曾数度戏侮曹操，曹操表面容忍而内心嫌之。同时，新升官的郗虑也与孔融不和，便趁机命路粹诬告孔融几条大罪：1孔融在北海国时曾招合徒众，欲谋不轨；2孔融与孙权使者暗通，谤讪朝廷；3孔融与祢衡互相吹捧。最后，曹操下令把孔融夫妻及其二子全部斩首示众。
孔融故友脂习当初曾劝谏孔融不要刚直太过，以免遭祸。孔融死后，许都城中没人敢为其收尸。脂习来到孔融尸体旁放声大哭“文举（孔融字文举）既死，我也不愿求生了”此事被曹操得知后，下令将脂习收监，本欲杀之，后又赦之。再之后，脂习为孔融全家收殓安葬，曹操亦不复问。
8月，刘表去世。留下长子刘琦与次子刘琮争夺继承权。刘琮是刘表后妻蔡氏所生，又娶了蔡氏的侄女，蔡氏自然爱琮而恶琦。便与其弟蔡瑁、外甥张允一起，一遇到机会便在刘表面前诋毁长子刘琦而称誉幼子刘琮。搞得刘琦日夜不安，数次向诸葛亮求教自保之术。诸葛亮始终以“这是公子家事，外人不便与谋”推脱。终于逼得刘琦使出狠招：有一次，刘琦邀诸葛亮登上高楼，暗中命人撤去梯子，然后道“现在上不至天，下不至地。言出君口，入于我耳。再请先生赐教”诸葛亮无奈，只能说出了两句话“君不见春秋晋国时，申生在内而危、重耳居外而安吗”刘琦顿时醒悟。
正逢江夏太守黄祖被孙权杀死，刘琦便主动向父亲请求，最后终于使得刘表同意自己去继任江夏太守。
当刘表病重时，刘琦曾返回襄阳探病。却被蔡瑁、张允以“镇守江夏重任，不可擅离”为由拒绝。最后逼得刘琦只能在父亲房外大哭一场而去。
刘表死后，蔡瑁、张允等人便假传遗命，立刘琮为嗣。刘琮以侯印授刘琦。刘琦不受，怒投之于地。随后便欲起兵，以吊丧为名，杀奔襄阳去讨说法。然而此时消息传来：曹操大军将至，刘琦慌忙逃奔江南而去。
面对曹操大兵即将压境的这一紧张形势，章陵太守蒯越、东曹掾傅巽等人则在力劝刘琮投降，他们提出三点理由：1以人臣而拒人主，逆道也；2以荆州而御中国，必危也；3以刘备而敌曹公，不当也。但最能打动刘琮他下决心选择投降的应该还是下面这番话“将军自比刘备如何？若刘备不能抵御曹操，则我们荆州必将大难临头。若刘备真能抵御住曹操，那刘备还会听您的话，做您的手下吗”
9月，曹操大军到达新野县。刘琮便决定投降。派人持节去见曹操。曹操手下诸将皆疑心刘琮此举有诈，但娄圭认为“刘琮以节来，必出至诚”曹操也相信刘琮，于是下令进兵。
刘琮并没将自己投降曹操的消息告知当时正在襄阳不远处的樊城的刘备。直到曹军停在南阳郡治宛县久久不进之时，刘备这才觉得奇怪，派人去问刘琮。刘琮这才派宋忠为使，去通知刘备此事。刘备大惊，拔出刀来道“现在就是杀了你，也不足以泄我之忿。而且杀你还污了我的刀。快给我滚”
宋忠走后，刘备紧急召集众人商议对策。诸葛亮建议现在就攻取荆州，然后可与曹操决战。被刘备拒绝“刘表临终时曾托孤于我，我若这么做，就是背信弃义，死后还有何面目去见刘表”但曹操威胁近在眼前，刘备也不能坐以待毙。于是下令赶紧逃跑。经过襄阳城下时，刘备曾驻马呼琮。刘琮惧不敢出。刘备只能去祭拜刘表之墓，然后逃跑。这时发生了一件让刘备始料未及的事：刘琮左右及荆州士人百姓有许多人竟愿随刘备一起逃亡。
当到达南郡当阳县时，已是“众十余万人，辎重数千两，日行十余里”部下向刘备建议“宜舍弃百姓，速至南郡郡治江陵县，方能守城以拒曹军。若要兼顾这些手无寸铁的百姓，待曹军一到，必玉石俱焚”刘备道“济大事者，必以人为本。如今人心归吾，吾不忍弃”诸葛亮道“那也应先派人去占住江陵这战略要地”刘备便让关羽乘船数百艘，先往江陵而去。自己则依旧慢行…
刘琮部将王威自告奋勇对刘琮道“现在曹操、刘备都已对您放松警惕您给我数千奇兵，于险要之处伏击，我保证可生擒曹操。曹操一旦被擒，那您就能威震四海，进取天下了”不过刘琮根本不会采纳这一建议。
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赤壁之战篇（）
当曹操得知刘备正在南下江陵时，也急忙抛下辎重，轻骑直追。经过襄阳城时，听说刘备已过，曹操急忙挑选出五千精骑，自己亲自率领，一日一夜疾行三百余里，终于在当阳长坂追上了刘备一行人。这一战，刘备大败，抛妻弃子，只带着诸葛亮、徐庶、张飞、赵云等数十骑逃走。百姓及辎重全为曹军所得。
张飞率20骑断后。在长坂桥上据水断桥，瞋目横矛喝道“我乃张益德（张飞字益德，且此“益”非彼“翼”）也，可来决生死”曹军无人敢近前。赵云与刘备走散（也有可能是突然想到要去救刘备的老婆孩子？）有手下报告刘备“赵云投曹操去了”被刘备怒斥“不许胡说！子龙（赵云字子龙）必不弃我”果然不久，赵云就保护着此时刚满周岁的刘禅及刘禅的生母甘夫人（史书并未记载糜夫人的下落。《三国演义》第41回糜夫人投井自尽当出于虚构）来到。
刘备收拢残兵，走小路前往汉津渡口，关羽正率船等在那里。于是一起渡过沔水，又遇到刘琦率万余士兵前来相会，最后众人一起到江夏郡夏口暂且落脚关、张、赵在此战中的表现，《三国演义》第41…42回有描写，但大多是虚构
徐庶的母亲也在此战中被曹军俘虏。身为孝子的徐庶不得不辞别刘备，投曹营而去《三国演义》第36回，徐庶离开刘备在三顾茅庐、诸葛亮出山之前。还有“徐庶走马荐诸葛”的一幕。但也只是虚构。且徐母也并未自杀，徐庶在曹丕称帝后，还担任过右中郎将、御史中丞等官职
曹操江陵城后，便开始着手安抚民心等善后工作。首先封刘琮为青州刺史，并封列侯。再封蒯越等15人为侯。释放被刘表囚禁的韩嵩，封韩嵩为大鸿胪、蒯越为光禄勋、刘先为尚书、邓羲为侍中、韩暨为丞相士曹属、裴潜为参丞相军事、和洽、刘廙、王粲为掾属、司马芝为菅县县令。曹操还道“我不喜得荆州，而喜得异度（蒯越字异度）也”
最后一个受封的荆州大将文聘。刘琮投降时，便曾叫上文聘一起去见曹操。结果文聘道“我身为大将，不能保全故土，当待罪而已”直到曹操来到江陵，文聘才来拜见。曹操问“为何来得这么迟啊”文聘殻ъち魈椋匾浴拔扪赵缂辈懿僖参肴弧扒湔嬷页家病毕铝詈窭翊Ｈ梦钠竿陈势浔静勘恚谓奶亍�
曹操南征、刘表去世的消息传到江东，引起一阵动荡。政治上极为敏感的鲁肃立即意识到这件事的性，急忙来见孙权“肃请以吊丧为名，去荆州一探虚实。再见一见刘备，看看能不能联合他来共抗曹操。今不速往，恐为操所先”要知道：荆州与江东乃是世仇。孙坚之父死于黄祖之手，半年前孙权刚刚杀死黄祖，报了父仇。如今鲁肃要去“吊丧”很可能会被荆州人认为是不怀好意。但孙权没有顾虑太多，立即批准了鲁肃此行。
鲁肃日夜兼程的赶路，刚南郡境内，就听说刘琮投降、刘备南逃的消息，当机立断决定北上迎备。10月，鲁肃终于在当阳长坂见到了刚刚经历惨败，已如丧家之犬的刘备一行。鲁肃也不废话，开门见山就问“您接下来有何打算”刘备道“我与苍梧太守吴巨有交情，准备去投奔他”鲁肃当即反对“苍梧远在岭南，吴巨又是凡人，您去投他，还能有什么前途？依我看来，只有与我主孙将军联合，方能成就大事”又转过头对诸葛亮道“我与令兄诸葛瑾乃是好友。不如先生跟我一起前往江东，一来兄弟团聚，二来也好与我主共商大事”
最后在鲁肃的劝说下，刘备前往夏口暂居，东吴方面的消息。同时派诸葛亮出使东吴，劝说孙权联盟抗曹。用诸葛亮自己的话说就是“事急矣。请奉命求救于孙将军”
当时孙权正在豫章郡柴桑县，密切着荆州上游事态的发展。此时，曹操不知出于何种目的，给孙权写来了一封堪称战表的书信“近者奉辞伐罪，旄麾南指，刘琮束手。今治水军八十万众，方与将军会猎于吴”孙权紧急召见文武商议对策。以张昭为首的众文官几乎都主张投降。唯独鲁肃不发一言。乘孙权起而更衣的机会，鲁肃内室见到孙权。鲁肃最打动孙权的一句话是：肃等皆可降操，唯主公不可也！反正我们都是为人臣子，给谁做臣子不是做呢？但主公您将来却是要南面称孤的，现在又岂能北面称臣？一旦称臣，未来希望都将化为泡影！
另外，诸葛亮也开始劝说孙权“我军虽刚败于长坂，但还有能战者及关羽水军精甲万人，刘琦部下亦不下万人。而曹操兵马虽众，但远来疲敝。曾轻骑一日一夜追三百余里于我主。又曹操手下多为北方之人，不习水战。荆州之民迫于形势降曹，并不心服。若您能与我主齐心协力，定能大破曹军。曹操兵败后必北还。如此则荆、吴之势强，鼎足之势成矣！成败之机，便在于今日”
然而要与曹操决战，东吴必须能有一名将当此重任。正在豫章郡鄱阳县训练水军的周瑜就此登上历史舞台！在鲁肃的建议下，孙权紧急召回周瑜。周瑜到来后，首先为孙权分析形势，指出曹操此次南征所犯的几大兵家之忌：1北土未平，马超、韩遂在关西为操后患。2北军舍鞍马，杖舟楫，与吴越争衡。3如今盛寒，马无藁草，驱中国士众远涉江湖之间，不习水土，必生疾病。最后表示：我只要有数万精兵，进驻夏口，便能为主公破曹！
到现在，孙权终于不再犹豫，亮出底牌“老贼欲废汉自立久矣，徒忌二袁、吕布、刘表与孤耳。今数雄已灭，惟孤尚存。孤与老贼势不两立！君言当击，甚与孤合。此天以君授孤也”为表抗曹决心，孙权拔出宝刀，将身前的奏案砍下一角，厉声道“诸将吏敢复有言降曹者，与此案同”
当晚，周瑜又来见孙权“曹操书信中自夸其有八十万大军，实是吹牛。中原士兵不过十五六万，且久战成疲。荆州兵最多七八万，且尚怀二心。我只需精兵五万，便足以破曹。请主公勿虑”孙权亲�